Cuando Neo, The One, escogió la pastilla roja sabía lo que le esperaba1. No hay placebo, y menos aún nocebo, sin expectativa. Dicen que los recién nacidos y los dementes no tienen respuesta placebo. Dicen eso quienes nunca han mecido a alguien en brazos ni han cogida una mano, claro. Incluso hay gente que piensa que existen las sustancias placebo: qué cosas. Un azucarillo en el desierto solo es sacarosa cristalizada a la que generalmente se le da forma de paralelepípedo, nada más. Lo mismo puede decirse de un inocente comprimido de paracetamol olvidado en su blíster, salvo que su forma acostumbra a ser oblonga.
Las respuestas placebo y nocebo son otra cosa: el aire que todos respiramos, gritos en el cielo, y en la tierra, actos2. Son una paradoja múltiple al ser credulidad, pero precisan de ver para creer; son esperanza y desesperación en la misma persona; son amigo y enemigo; y se producen en la materia (in materia) sin causa directa por la materia (ex materia) e incluso en su ausencia. Además, en esencia son lo mismo, como el vidrio caliente, que tiene la misma apariencia que el vidrio frío3. La mentira en la composición de las verdades, los vicios en la de las virtudes, los venenos en la de los remedios, advierte La Rochefoucauld.
El cerebro humano funciona por predicción y expectativa. Y no solo sobre lo que va suceder (memoria prospectiva), sino también en relación con actos tan cotidianos como caminar. Piénsese en el desacoplamiento del paso cuando bajamos por unas escaleras automáticas que no funcionan: nuestro cerebro predice y espera el movimiento de la escalera, poniendo en marcha su programa de bajar escaleras automáticas, pero ahora no es válido y debe readaptarse, en este caso con esfuerzo cognitivo consciente, a la falta del movimiento esperado.
La respuesta placebo de los humanos se fundamenta en este juego de predicción y expectativa. Quien toma o a quien se le administra una medicación u otro tipo de tratamiento, desde un vendaje a una cirugía pasando por la imposición de manos, espera mejorar. El grado de mejoría depende en gran medida de la respuesta placebo del sujeto, además de la efectividad biológicamente esperable de la terapia. Es más, en determinados contextos terapéuticos, la respuesta placebo puede eclipsar totalmente al mejor de los fármacos.
Curar y dañar de acuerdo con las respuestas placebo y nocebo.
Siempre nos han contado que la eficacia y la tolerabilidad “reales, biológicas” de un tratamiento se calculan restando el resultado obtenido por el grupo placebo al del grupo experimental para una variable dada. Pero esto es falaz, es simplificar algo mucho más complejo, es optar por la pastilla azul de Morfeo: “(…) creerás lo que quieras creerte”1. Supongamos un ensayo clínico con un fármaco oral en cuyo grupo experimental se cumple la variable de eficacia principal en el 75% de los pacientes y en el grupo placebo en el 60%. Tradicionalmente se ha considerado que el efecto del tratamiento, su ganancia terapéutica, sería en el ejemplo propuesto del 15%, muy baja a ojos de cualquiera. Pero lo cierto es que ese fármaco es eficaz en el 75% de los pacientes. Esto ha sido y sigue siendo así en los ensayos que solo cuentan con estos dos brazos terapéuticos. Si en este ensayo se hubiera añadido un tercer brazo formado por sujetos incluidos pero que no recibiesen tratamiento alguno, ni experimental ni placebo, comprobaríamos que también habría respuesta, pongamos del 30%, y seguramente más. Dicha respuesta se explicaría por el hecho de saberse observado (efecto Hawthorne), regresión a la media e historia natural de la enfermedad4. El modelo actual nos dice que el verdadero efecto placebo sería el resultante de restar la respuesta de este tercer grupo a la del grupo placebo, el 30% en nuestro ejemplo, que algunos equiparan al resultado obtenido por el contexto terapéutico5. Sin embargo, no estamos del todo de acuerdo, pues sentirse observado no es sino una consecuencia del acto médico y un contexto mucho más complejo que interesa a los tres grupos de nuestro hipotético ensayo clínico.
La respuesta placebo, que puede ser muy poderosa, se debe a un sinnúmero de factores que dependen del sujeto tratado y otros actores que conforman el contexto terapéutico. Así, las personas pueden responder de modo distinto a un tratamiento activo o a una sustancia sin las propiedades biológicas de las que presume según la edad; la enfermedad que se padece; la veteranía y el historial de éxitos o fracasos con otros tratamientos; saberse tratado, observado, cuidado; e incluso por el nombre comercial o el color de lo que se les administra, entre otros factores. Piénsese por ejemplo en DUNA, nombre comercial de pinazepam, una benzodiazepina; MAX, NEO o PLUS, que añaden un extra de modernidad, potencia, eficacia y rapidez de acción; o el hecho de que no existen pastillas de color negro.
El contexto terapéutico también depende del terapeuta: comodidad de la consulta, forma de dirigirse al paciente, explicaciones que se le da, confianza que se le transmite, positividad de los mensajes, exploración física del paciente y otros factores que conforman LA LITURGIA DE LA RELACIÓN ENTRE PACIENTE Y MÉDICO; del fármaco: mecanismo de acción conocido, información disponible en internet, efectos secundarios esperados, vía de administración, complejidad del tratamiento y precio; y del ámbito de administración: ensayo clínico o vida real, tipo de aleatorización en los ensayos clínicos, niveles asistenciales de complejidad creciente, etc. Todos estos factores alimentan la expectativa de mejoría y potencian la respuesta placebo tanto a sustancias activas (fármacos) u otro tipo de terapias (físicas, cirugías) como a sustancias inertes (placebos) y otras terapias sin fundamento científico (p.ej. auriculoterapia) que pueden mostrar efectividad debido única y exclusivamente a la respuesta placebo del paciente. Este es el motivo de que muchas pseudoterapias funcionen en pacientes con altas expectativas e incluso fe ciega en el tratamiento recibido: creen recibir un tratamiento activo, no un placebo; la liturgia terapéutica acostumbra a ser mayor que en la medicina convencional; y la mejoría, con frecuencia debida a la historia natural de la enfermedad, es atribuida acríticamente por ambas partes al tratamiento administrado.
Durante años, la respuesta placebo se ha contemplado como un factor pasivo pero necesario para el desarrollo clínico de los tratamientos en humanos. Sin embargo, la alta respuesta placebo debida a las múltiples combinaciones del contexto terapéutico antes detallado ha dificultado su desarrollo clínico. La expectativa de mejorar con un placebo también tiene su contrario, la respuesta nocebo, que participa de mucho de lo comentado hasta ahora. Esta respuesta, que explica gran parte de los efectos secundarios de los fármacos e incluso el empeoramiento de la enfermedad que se pretende tratar, está siendo cada vez mejor conocida. Se sabe, por ejemplo, que condiciona un gran número de abandonos terapéuticos. Si un paciente nos dice que todo lo que le damos le sienta mal, probablemente se debe a su expectativa nocebo y no a un efecto secundario biológicamente mediado por el fármaco en cuestión. El conocimiento de las respuestas placebo y nocebo, así como una adecuada gestión de la comunicación con los pacientes, pueden mejorar la respuesta terapéutica y reducir los efectos secundarios de muchos de los tratamientos que actualmente empleamos en la práctica clínica diaria; en otras palabras, mejorar la adhesión de los pacientes a los tratamientos que les ofrecemos6.
Los efectos placebo y nocebo han sido hasta hace poco unos grandes desconocidos, pero cada vez se les presta más atención y se empieza a conocer su gran importancia en la investigación de tratamientos y en la práctica clínica. Del mismo modo que las personas con alta respuesta al placebo responden mejor clínicamente cuando se les administra un fármaco, aquellas personas con alta respuesta nocebo cuando reciben un placebo tienen más efectos secundarios cuando reciben un fármaco. Son asuntos clave que deben ser tenidos muy en cuenta en los diseños de los ensayos clínicos y en la interpretación de sus resultados, así como en la práctica clínica diaria7.
“Si tomas la pastilla azul, fin de la historia. Despertarás en tu cama y creerás lo que quieras creerte. Si tomas la roja te quedarás en el país de las maravillas y yo te enseñaré hasta dónde llega la madriguera de conejos. Recuerda: lo único que te ofrezco es la verdad, nada más”, dijo Morfeo1.
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Octubre 20, 2022
Referencias
1. Wachowski L, Wachowski L (The Wachowskis). The Matrix. Warner Bros, 1999.
2. Celaya G. La poesía es un arma cargada de futuro. Gabriel Celaya. Diputación Foral de Gipuzcoa (web). En: https://www.gabrielcelaya.com/documentos_algunospoemas.php#opci3. Con acceso el 12 de octubre de 2022.
3. Bloch, A. La ley de Murphy para médicos. La vena buena siempre está en el otro brazo. Ediciones Martínez Roca, 2000.
4. Howick J, Friedemann C, Tsakok M, Watson R, Tsakok T, Thomas J, et al. Are treatments more effective than placebos? A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013;8(5):e62599.
5. Morral A, Urrutia G, Bonfill X. Placebo effect and therapeutic context: A challenge in clinical research. Med Clin (Barc). 2017;149(1):26-31.
6. Ezpeleta D. El arte de llamar a nuestras cosas, adhesión terapéutica y epilepsia (editorial). NeuroExeltis. Educación Médica en Neurociencias. En: https://neuroexeltis.es/editorial/adhesion-terapeutica-y-epilepsia/. Con acceso el 13 de octubre de 2022.
7. Rejas Bueno M, Bacaicoa López de Sabando A, Sánchez Robles GA. Expectativas de los profesionales sanitarios sobre el beneficio obtenido por intervenciones habituales en atención primaria. Aten Primaria. 2022;54(4):102235.
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