Escenario clínico¹:

Mujer 37 años que acude a urgencias sola (la traslada una vecina que se marcha para cuidar de su hijo) por:

• Nerviosismo e inquietud.
• Desorientación temporal.
• Agitación
• Movimientos involuntarios en piernas.
• Dolor mandibular
• Sensación distérmica con sudoración

Anamesis:

Es difícil de obtener la historia de la paciente por tendencia a la distracción y falta de recuerdo claro de los acontecimientos de las últimas horas a causa de una posible desorientación temporal.

Refiere que en las últimas 12 – 14 horas se encuentra progresivamente nerviosa e inquieta, con sensación de opresión en el pecho y temblor en las manos, así como pequeñas sacudidas en las piernas. Incapaz de mantenerse sentada o en la cama por este motivo. También refiere dos deposiciones poco consistentes en las últimas horas.

Indica dolor intenso en la zona mandibular izquierda donde se le extrajo un primer molar ayer por la mañana. Está tomando tramadol, prescrito por el dentista. Muestra la receta: cápsulas de 50 mg cada 6 horas durante 3 días, pudiendo subir a dos cápsulas por toma si el alivio es insuficiente. Refiere haber tomado unas 7 cápsulas en total, pero el tramadol solo le alivia parcialmente el dolor.

Niega haber tomado drogas de abuso o sobredosis de la medicación prescrita. Reconoce haber bebido alcohol en las últimas horas (“lo habitual”).

Niega haber sufrido traumatismos (caídas) o agresiones.

No manifiesta ideación autolítica aunque señala que está pasando un momento muy malo en su vida por problemas laborales.

Antecedentes personales:

Diagnosticada de trastorno de ansiedad generalizada a los 22 años y actualmente tratada con fluoxetina 20 mg/día. Se contempló un posible trastorno de la personalidad al inicio de su sintomatología ansiosa que no se constató.

Resto de historia irrelevante excepto por episodios ocasionales de cefalea unilateral episódica auto-tratada con AINE, desde la menarquia.

Madre de un hijo de 11 años. Divorciada. Trabaja como webmaster en una empresa de moda. Consume alcohol de forma crónica, aproximadamente 40 g al día. Es fumadora de 15 cigarrillos al día desde la juventud. Fuma ocasionalmente “porros”. Niega consumo de otras drogas (anfetaminas, cocaína, drogas sintéticas).

Actividad sexual esporádica, sin factores de riesgo de ETS. DIU insertado hace 18 meses.

No alergias ni historia de anafilaxia.

Medicación habitual:
Fluoxetina 20 mg. Un comprimdo al día.
Tramadol, 50 mg. Una o dos cápsulas cada 8 horas.

Historia familiar:
Viven ambos padres. No enfermedades genéticas o familiares. Hermano de 32 años con un problema muscular (debilidad y atrofia) en estudio.

Exploración física:
Temperatura axilar 38,5ºC
Frecuencia de pulso: 105 por minuto.
Presión arterial: 156/92 mmHg.

Paciente hipervigilante y ansiosa, con lenguaje rápido y a veces poco preciso y farragoso. Desorientada en tiempo (sólo sabe que es de noche). No presenta desorientación en espacio o persona. Memoria inmediata alterada (recuerda solo dos de los tres ítems) a los tres minutos. Resto de exploración de funciones superiores sin anomalías detectadas.

No hay heridas ni contusiones. Diaforesis facial y axilar. No erupción cutánea ni signos de sangrado. No deformidades o signos de inflamación articular. No adenopatías.

Lecho gingival de extracción dentaria inflamado. Dolor a la palpación submandibular izquierda y a la oclusión bucal. No hay pus. Cabeza y cuello sin anomalías. No bocio.

Auscultación cardiaca y pulmonar, normales. Abdomen depresible con ruidos hidroaéreos bien audibles. No visceromegalia. Pulsos pedios presentes y simétricos.

Pupilas 5 mm de diámetro bilateralmente. Buena respuesta a la luz y a la acomodación. Fondo de ojo: no papiledema. Resto de pares craneales normales.

No signos meníngeos.

Fuerza y movilidad normales. Temblor fino en ambas manos. Reflejos osteotendinosos presentes, vivos y simétricos. No se aprecia alteración de la sensibilidad superficial. No dismetría. Equilibrio y marcha normales. Romberg negativo.

Pruebas de laboratorio:

Hematología, bioquímica (incluyendo creatinina, pruebas de función hepática y tiroidea) normales, salvo sodio 132 mEq/l. Orina: trazas de proteína.

Prueba de embarazo (suero); negativa.

Prueba de etanol en aliento: 0,2 mg/ml.

Prueba de detección de tóxicos en orina: positividad para cannabis. Resto negativo (incluido opioides).

ECG: ritmo sinusal. Frecuencia 112/minuto. Extrasistolia ventricular infrecuente. No se aprecian otras anomalías.

Ante la presencia de signos neurológicos sin focalización, y la historia clínica psiquiátrica, el médico de urgencias se plantea realizar un TAC cerebral y a la vista de los resultados, quizás una punción lumbar. Pero antes, te llama para que veas a la paciente y le des tu opinión.

Mientras te diriges a Urgencias, repasas mentalmente los tres pasos básicos para establecer un diagnóstico neurológico:

1. ¿Indican los síntomas y signos una afectación del sistema nervioso?
2. ¿Dónde está la lesión? ¿Puede explicarse el cuadro por una única lesión, varias lesiones o por una afectación difusa?
3. En este paciente, ¿qué etiología es más probable: infecciosa, vascular, metabólica, tóxica, inmunitaria, iatrogénica, epiléptica, etc.?

También se te pasan por la cabeza dos principios básicos en medicina: las enfermedades más prevalentes son las que se presentan más frecuentemente (aunque sus manifestaciones no sean las habituales), y en un paciente con un problema agudo hay que repasar siempre exhaustivamente lo acontecido en las horas previas a su presentación.

Encuentras a la paciente en un box con un gotero. El médico de urgencias te indica que le está pasando el segundo suero salino y que tiene buena diuresis. Le va a administrar midazolam pero espera a que la explores. Repasas la anamnesis con el paciente y confirmas lo anteriormente reseñado. El paciente no presenta manía, síntomas psicóticos ni parece que haya ingerido una sobredosis de medicación o tomado drogas de abuso. No hay riesgo aparente de intento de suicidio. No puedes descartar un síndrome de retirada de alcohol o de inhibidores de la recaptación de serotonina, aunque parecen poco probables por lo que indica la paciente, quien está evidentemente ansiosa y agitada. No obstante, las manifestaciones orgánicas motoras que presenta y el cuadro de desorientación no son habituales en un episodio de ansiedad agudo hacia el que sus antecedentes personales podrían apuntar.

La paciente tiene la presión arterial elevada y la frecuencia cardiaca alta (¿consumo de alcohol?), así como la temperatura elevada (¿encefalitis?). Confirmas la ausencia de signos meníngeos y, a tus preguntas, te contesta que no ha viajado recientemente fuera del país (malaria) ni toma ninguna otra medicación o productos de herbolario. Tampoco refiere exposición laboral o doméstica a productos tóxicos. Exploras la cavidad bucal, faringe y oídos, sin que te aporte nada.

También observas una exacerbación de los reflejos rotulianos y aquíleos, sin asimetría, con una respuesta plantar en extensión y descubres un clonus bilateral fácilmente provocado por la flexión dorsal de los pies, que se agota tras cuatro sacudidas. Mientras exploras a la paciente observas un movimiento rápido involuntario de abducción del brazo izquierdo que tiene la característica de una mioclonía. Efectivamente hay una alteración del sistema nervioso que parece difusa.

Entonces, se te “enciende la bombilla” y caes en la cuenta (¡lo tenías que haber pensado antes!) que esta mujer ha iniciado un tratamiento con tramadol por la extracción del molar (aunque la orina sea negativa) en las últimas horas. Las cosas empiezan a encajar y consultas en tu móvil la ficha técnica de tramadol¹. Lees:

“El uso concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos tales como, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN), inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser por ejemplo:

• Clonus espontáneo
• Clonus ocular inducible con agitación y diaforesis
• Temblor e hiperreflexia
• Hipertonía y temperatura corporal por encima de 38º C y clonus ocular inducible.

La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce una rápida mejoría. El tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas.”

Compartes tu hallazgo con el médico de urgencias (al que dejas muy impresionado), le pides que sede a la paciente con midazolam, continúe la hidratación, y la mantenga en observación, con control de constantes, incluido el nivel de conciencia. Muy importante, que no se le administre más tramadol ni fluoxetina (si tiene medicación encima que se la retire). Que se le coloque un ventilador pero que no se le den antipiréticos porque no son efectivos en este síndrome. Si continúa el dolor, que intente el alivio con ketorolaco o metamizol por vía parenteral. Volverás a verla en un par de horas pero si hay alguna novedad (mencionas la posibilidad de crisis epiléptica), que se te avise.

Mientras tanto, aprovechas para repasar el síndrome serotoninérgico2-7, especialmente su presentación con la toma conjunta de fluoxetina y tramadol8-10.

Estas son tus notas:

Síndrome serotoninérgico (SS) – toxicidad por serotonina

• Reacción adversa potencialmente fatal provocada por fármacos que aumentan los efectos de la serotonina en el sistema nervioso. No es una reacción idiosincrática medicamentosa (RAM tipo B) sino un exceso de la actividad (toxicidad) de la serotonina (RAM tipo A). https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/farmacovigilancia-de-medicamentos-de-uso-humano/notificacion-de-sospechas-de-reacciones-adversas-a-medicamentos-ram-de-uso-humano/notificasospechas-ram-profsanitarios/
• Para su prevención y eficaz manejo es preciso:

1. Conocer su existencia.
2. Familiarizarse con los fármacos que pueden ocasionar un SS, así como posibles interacciones entre ellos. Generalmente se presenta por el uso en combinación de fármacos, al introducir un segundo fármaco, habitualmente a dosis terapéuticas, aunque también se observa en monoterapia a dosis elevadas (sobredosis).
3. Reconocer precozmente las manifestaciones del SS y la situación de empeoramiento clínico que puede llevar a la muerte del paciente.

• Puede presentarse en cualquier edad, aunque es más frecuente en los ancianos por la mayor utilización de los fármacos causantes de SS.
• Las manifestaciones del SS son muy variadas, lo que refleja la multiplicidad de acciones de la serotonina en el sistema nervioso central y periférico. Suelen observarse alteraciones clínicas en tres áreas:
  • Alteración del estado mental: ansiedad, agitación, confusión, desorientación, acatisia, delirio y coma.
  • Manifestaciones neuromusculares: temblor, mioclonías, hiperreflexia, alteraciones de la motricidad ocular, rigidez, hipertonía, ataxia (más evidente en los miembros inferiores).
  • Inestabilidad del sistema nervioso autónomo: hipertermia, hipertensión (hipotensión), taquicardia, taquipnea, diaforesis, midriasis, diarrea.
• Se observa una progresión de la intensidad y grado de afectación del paciente: síntomas, de leves a graves.
  • Leves: diaforesis, taquicardia, midriasis, fiebre (inferior a 41ºC), temblor intermitente, reflejos exaltados.
  • Moderados: hipertermia 41°C, diarrea, diaforesis, taquicardia, confusión, agitación, hiperreflexia, clonus inducible, clonus ocular, mioclonías.
  • Graves: Severos: fiebre más de 41°C, delirio, alteración progresiva de la conciencia que lleva al coma, clonus espontáneo, rigidez, hiperreflexia y mioclonías frecuentes con inestabilidad cardiovascular. Pueden también presentarse crisis epilépticas.
• El diagnóstico es clínico, teniendo en cuenta el cuadro semiológico y la historia de administración de fármacos (sustancias) con actividad serotoninérgica. Las pruebas complementarias no suelen ser informativas, salvo para diagnosticar complicaciones (DIC, fallo multiorgánico, rabdomiolisis), o descartar enfermedades que hay que considerar en el diagnóstico diferencial. Entre estas:
  • Infecciones del SNC (meningitis, encefalitis).
  • Tormenta tiroidea y otros trastornos metabólicos.
  • Golpe de calor.
  • Síndromes hipertérmicos inducidos por medicamentos que pueden presentar alguna similitud en la presentación clínica: síndrome neuroléptico maligno, toxicidad anticolinérgica, hipertermia maligna y la intoxicación por fármacos simpaticomiméticos.

El SS leve puede ser difícil de distinguir de muchos cuadros clínicos y de efectos secundarios de los medicamentos administrados. Es necesario un alto grado de sospecha.

• La toxicidad a la serotonina suele comenzar al cabo de horas de la toma de la sustancia que provoca su incremento (aunque no siempre11). Este inicio agudo de síntomas debe hacer pensar en una causa tóxica, o de otras posibles causas (abstinencia de drogas o alcohol, crisis epilépticas, encefalitis).
• El SS cede con la suspensión de los fármacos implicados en la hiperactividad serotoninérgica. No suele desaparecer si se mantiene la medicación, aunque la reducción de la dosis (o la eliminación de uno de los fármacos) puede ser apropiada en casos leves que así lo requieran.

Mecanismo de producción del SS y agentes implicados:

Ningún receptor parece ser responsable en exclusiva del desarrollo del SS, aunque se considera que el efecto agonista de la serotonina sobre los receptores postsinápticos 5-HT1A y 5-HT2A es decisivo en su aparición y mantenimiento.

Los mecanismos propuestos del aumento de la actividad serotoninérgica por la toma de agentes causantes son los siguientes (algunos fármacos pueden actuar mediante más de un mecanismo de acción):

• Aumento de la producción de serotonina (L-triptófano).
• Inhibición de la recaptación de la serotonina (ISRS, ISRN, antidepresivos tricíclicos como clomipramina e imipramina, trazodona, tramadol, meperidina, metadona, pentazocina, dextrometorfano, clorfeniramina, hipérico, entre otros).
• Inhibición del metabolismo de la serotonina por la monoamino-oxidasa (inhibidores de la MAO, especialmente los irreversibles, aunque también moclobemida y selegilina, linezolida, azul de metileno).
• Aumento de la liberación de serotonina (dextrometorfano, meperidina, metadona, mirtazapina, MDMA o éxtasis).
• Estimulación de los receptores de la serotonina (buspirona, dihidroergotamina, litio, meperidina, metoclopramida, triptanes, LSD).
• Alteración del metabolismo o eliminación de fármacos serotoninérgicos (p. ej. inhibición de enzimas hepáticos metabolizadores CYP2D6 o CPY2C19).

La lista de fármacos que se presenta en el anexo de la referencia 7 es de utilidad para considerar su implicación en un cuadro compatible con el SS. https://www.cfp.ca/content/64/10/720

Los datos del Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid señalan (2016)12 señalan que los fármacos más frecuentemente implicados en las notificaciones de SS son los antidepresivos (85% de los casos, especialmente los ISRS 46%). Los siguientes grupos, por frecuencia, son los antibacterianos (linezolid) y los opiáceos (tramadol).

Criterios diagnósticos:

Se han propuesto diversos criterios diagnósticos en el SS (Sternbach, Hunter, Radomski). Un meta-análisis11 no demostró la superioridad en la eficacia diagnóstica de ninguno de ellos. Por esta razón. y por su simplicidad, son de utilidad los criterios de Hunter (aunque parece que identifican menos casos por sobredosis y presencia de rabdomiolisis).

Se identifica el SS, en una situación de la administración de un agente serotoninérgico, por la presencia de los signos/síntomas, o su combinación, abajo indicados:

• Clonus espontáneo.
• Clonus provocable Y agitación O
• Clonus ocular Y agitación O
• Temblor E
• Hipertonía Y temperatura superior a 38ºC Y clonus ocular O clonus provocable.

Consideraciones aplicables a este caso: 

La semivida prolongada de eliminación de la fluoxetina y de su metabolito activo, norfluoxetina (hasta 5 ó 6 semanas), puede dar lugar a la aparición de un SS cuando se añade otro fármaco serotoninérgico, incluso después de que se halla interrumpido su administración días antes. Conviene tenerlo en cuenta para garantizar un tiempo de lavado suficiente.

La fluoxetina es un fuerte inhibidor de la enzima CYP2D6, lo cual inhibe el metabolismo de tramadol (que depende de esta isoenzima y de CYP3A4), y aumenta su actividad serotoninérgica. Además, una proporción significativa de personas de raza blanca y negra presentan alelos deficientes del gen responsable de esta enzima, lo cual puede producir una reducción de su actividad de modo variable.

Tramadol no se detecta en el screening habitual de drogas en orina. Los opiáceos sintéticos y la mayoría de los semisintéticos no se metabolizan en morfina y, por lo tanto, no se detectan (fentanilo, meperidina, tramadol, oxicodona, metadona).

Te das cuenta que las dos horas a las que te comprometiste en ver de nuevo a la paciente se han convertido en cuatro porque la planta está complicada, pero no te han llamado lo cual es buena señal.

Pasas a verla y la encuentras tranquila, adormecida. Se despierta enseguida al llamarla por su nombre. Dice encontrarse cansada y aturdida pero su lenguaje es coherente. Las constantes se han ido normalizando, aunque la temperatura es de 37,5º. La diaforesis ha disminuido. El dolor mandibular post-extracción se ha controlado con el AINE. Los reflejos siguen algo vivos pero no observas mioclonías. Intentas desencadenar el clonus ocular con las maniobras de movimientos oculares que has leído, pero sólo ves algunas sacudidas horizontales que no te parecen muy demostrativas.

Parece que la situación está evolucionando bien, aunque hay que continuar vigilando a la paciente. En estas circunstancias, tu idea de iniciar tratamiento oral con comprimidos de ciproheptadina pasa a un segundo plano aunque no lo descartas del todo (ojo, que es una indicación fuera de Ficha Técnica y hay que cumplir con los requisitos establecidos para administrarla). Indicas continuar igual, ajustando la infusión de midazolam a la situación de la paciente, y pides que te llamen en tres o cuatro horas.

Te planteas la notificación como reacción adversa al centro regional de Farmacovigilancia, pero, por lo que has aprendido, sospechas que es una bien reconocida. De cualquier modo, se lo comentarás al jefe del servicio de Farmacia, por si hubiera que hacerlo.

Confirmas el diagnóstico en la historia clínica: síndrome serotoninérgico de intensidad moderada provocado por la interacción de tramadol y fluoxetina.

REFERENCIAS:

1. Ficha técnica.
2. Mora AM, Vega CJC, Vásquez JS, et al. Síndrome Serotoninérgico. Rev Clin Esc Med. 2019;9(3):14-19.
3. Buckley NA, Dawson AH, Isbister GK. Serotonin syndrome. BMJ. 2014;348:g1626.
4. Boyer EW, Shannon M. The Serotonin Syndrome. N Engl J Med 2005;352:1112-20.
5. Ellahi R. Serotonin syndrome: a spectrum of toxicity. Brit J Psych Advances 2015; 21(5):324-332 DOI:10.1192/apt.bp.114.013037.
6. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. The Serotonin Syndrome: From Molecular Mechanisms to Clinical Practice.   J. Mol. Sci. 2019,20:2288-2305. doi:10.3390/ijms20092288.
7. Foong A-I, Grindro KA, Patel T, Kellar J. Demystifying serotonin syndrome (or serotonin toxicity). Canadian Family Physician;2018:64 (10):720-27. Figura https://www.cfp.ca/content/64/10/720 accedido el 30 de Agosto de 2021.
8. Beakley BD, Kaye AM, Kaye, AD. Tramadol, Pharmacology, Side Effects, and Serotonin Syndrome: A Review. Pain Physician 2015;18:395-400
9. Hassamal S, Miotto K, Dale W, Danovitch I. Tramadol: Understanding the Risk of Serotonin Syndrome and Seizures. Am J Med 2018;131;1382.e1-1382.e6. doi: 10.1016/j.amjmed.2018.04.025.
10. Kesavan S, Sobala GM. Serotonin syndrome with fluoxetine plus tramadol. J Roy Soc Med 1999;92:474-5.
11. Werneke U, Jamshidi F, Taylor DM, Ott M. Conundrums in neurology: diagnosing serotonin syndrome – a meta-analysis of cases. BMC Neurology (2016) 16:97. DOI 10.1186/s12883-016-0616-1.
12. Boletín Informativo de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid. Síndrome Serotoninérgico: Linezolid, opiáceos y trazodona. Volumen 23/Nº 2/junio 2016. Pp 1-3.

Juan Lahuerta Dal-Ré.
Doctor en Medicina y Cirugía.
Especialista en Neurología y Medicina Interna.