Enfermedad de Alzheimer, disfunción endosómica y lisosómica como diana terapéutica

INTRODUCCIÓN^1,2,3,4

La enfermedad de Alzheimer es una de las formas más comunes de demencia. El número de casos se ha incrementado en los últimos años¹. El proceso de degradación de proteínas a través de la vía endocítica se realiza mediante el sistema endosómico. Si este presenta desregulaciones, puede dar lugar a enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, debido al depósito de proteínas no deseadas y neurotoxificaciones. Entender esta patogénesis puede contribuir a la implementación de nuevos tratamientos². Se calcula que aproximadamente cincuenta millones de personas en el mundo padecen demencia. Además, a causa del envejecimiento de la población, se prevé que para el 2050 los casos se tripliquen. La enfermedad de Alzheimer leve representa el 50-70 % de los casos de demencia³.

CONTENIDO^2,3,4,5:

1. Sistema endosómico-lisosómico

El sistema endosómico-lisosómico forma parte de la vía endocítica, que a su vez se une con las vías de autofagia y fagocitosis que convergen en el lisosoma. Esta vía consta de endosomas tempranos, endosomas tardíos, endosomas de reciclaje y lisosomas.

Endocitosis, formación de vesículas recubiertas de clatrina

Estas vesículas recubiertas de clatrina se fusionan con endosomas tempranos (Rabs5)

Los endosomas tempranos determinan el transporte de cargas de proteínas a diferentes orgánulos

El tráfico está controlado por una familia de GTPasas monoméricas llamadas proteínas Rab

Ocurre la maduración de endosomas tempranos a endosomas tardíos y producción de cuerpos multivesiculares

Los endosomas interactúan con dineína y kinesina, lo que les permite moverse a lo largo de un microtúbulo hasta la región perinuclear

Fusión de los endosomas tardíos con los lisosomas, etapa final para la degradación de proteínas

Los lisosomas pueden recibir hidrolasas y enzimas digestivas directamente de la red trans-Golgi, formándose un entorno ácido óptimo (6,5 a 4,5)para la degradación de las proteínas

El reciclaje de endosomas en este sistema permite que la célula pueda reutilizar los lípidos

Cualquier desregulación de estas vías generará complicaciones graves en el sistema neuronal, debido a la acumulación de proteínas no deseadas en las células.

2. Desregulaciones en la enfermedad de Alzheimer^2,5

Defectos de autofagia

La autofagia media la degradación de macromoléculas, específicamente proteínas con vida media larga. Se basa en gran medida en las funciones de los lisosomas. Se conocen los siguientes tipos de autofagia:

Autofagia mediada por chaperona (CMA) Ciertas proteínas citoplasmáticas son enviadas a los lisosomas de manera selectiva.

Microautofagia
Los lisosomas engullirán directamente los componentes citoplásmicos.

Macroautofagia
Las proteínas se envuelven en vacuolas de autofagia y se fusionan con lisosomas para su degradación.

Por tanto, cualquier tipo de alteración a nivel lisosomal puede afectar el proceso de autofagia y así promover la acumulación de proteínas no deseadas. Los lisosomas se pueden ver afectados por acidificación lisosomal, defectos lisosomales de la proteína precursora de amiloide (APP) y las presenilinas (PSEN). Estudios previos han mostrado genes de riesgo para esta enfermedad, como la apolipoproteína E4 (ApoE4), la cual aumenta la agregación de beta-amiloide (Aβ) y disminuye la depuración de Aβ.

Defectos lisosomales dependientes e independientes de la proteína precursora de amiloide

Dependientes
La APP genera Aβ, proteína patógena para esta enfermedad. Se sintetiza inicialmente en el retículo endoplásmico y posteriormente se transporta al aparato de Golgi, donde se empaqueta en vesículas y se entrega a la superficie celular para su posterior procesamiento mediante las vías no amiloidogénica y amiloidogénica².

Independientes
La modificación de proteínas lisosomales, como las mutaciones, también afecta las funciones de degradación de proteínas. Por ejemplo: la cistatina B protege a la célula contra las proteasas que se escapan de los lisosomas; sin embargo, cuando el gen CSTB muta, se codifica una gran cantidad de cistatina B, que inhibe excesivamente las funciones de las catepsinas (enzimas que degradan las proteínas) en los lisosomas².

APP: proteína precursora de amiloide; Aβ: beta-amiloide.

Defectos de acidificación lisosomal²

La desregulación de la acidificación lisosomal puede alterar la actividad de las enzimas. Esto provoca incapacidad para degradar las proteínas. La enzima ATPasa vacuolar es la que mantiene el pH lisosómico, por lo que algunas mutaciones a este nivel se relacionan con alteraciones de la acidificación de este organelo, conduciendo a estrés oxidativo y acumulación de proteínas dañadas.

Trastornos por almacenamiento lisosómico²

Las gangliosidosis GM1 y GM2 son trastornos de almacenamiento lisosómico generados por defectos en la β-galactosidasa y la β-hexosaminidasa. Inducen la generación de Aβ y afectan al proceso de eliminación de APP-CTF, lo que promueve la neurodegeneración.

Defectos de la catepsina D (CTSD)²

Los defectos a este nivel alteran la degradación de proteínas de larga duración y materiales no deseados.

Defectos de neurotrofinas²

Rab5 y Rab7 se ubican en los endosomas temprano y tardío, respectivamente. Permiten el transporte del receptor de quinasa A (TrkA), el cual es importante para la supervivencia de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal (BFCN). Su pérdida caracteriza la degeneración del prosencéfalo basal.

Acumulación de colesterol en astrocitos²

El incremento de los niveles de colesterol está asociado a la producción de Aβ y, por ende, a la enfermedad de Alzheimer.

3. Posibilidades terapéuticas^2,5

CONCLUSIONES^2,5:

El sistema endosómico-lisosómico participa en la vía endocítica responsable del transporte, clasificación y degradación de las proteínas de carga.
Es importante comprender la conexión entre el sistema endosómico-lisosómico y el proceso de neurodegeneración.
Se requieren más estudios para comprender detalladamente los circuitos aberrantes que desencadenan la enfermedad.
La evidencia apoya un vínculo directo entre la eficiencia de los sistemas de degradación y disfunción celular en la enfermedad de Alzheimer.

Referencias
1. Bretou M, Sannerud R, Vermeire W, Demedts D, Annaert W. Contribution of Alzheimer’s disease risk genes in the maintenance of endolysosomal transport regulation. Alzheimer’s & Dementia. 2020;16(S2):e042967.
2. Lai SSM, Ng KY, Koh RY, Chok KC, Chye SM. Endosomal‐lysosomal dysfunctions in Alzheimer’s disease: Pathogenesis and therapeutic interventions. Metab Brain Dis. 1 de agosto de 2021;36(6):1087-100.
3. Zhang X-X, Tian Y, Wang Z-T, Ma Y-H, Tan L, Yu J-T. The Epidemiology of Alzheimer’s Disease Modifiable Risk Factors and Prevention. The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease. 1 de marzo de 2021;8(3):313-313-21.
4. Ralph A. Nixon, Paul M. Mathews, Anne M. Cataldo. The neuronal endosomal-lysosomal system in Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease. Febrero de 2001;3(1):97.
5. Cao J, Zhong MB, Toro CA, Zhang L, Cai D. Endo-lysosomal pathway and ubiquitin-proteasome system dysfunction in Alzheimer’s disease pathogenesis. Neurosci Lett. 11 de junio de 2019;703:68-78.
6. Colacurcio DJ, Pensalfini A, Jiang Y, Nixon RA. Dysfunction of autophagy and endosomal-lysosomal pathways: Roles in pathogenesis of Down syndrome and Alzheimer’s Disease. Free Radical Biology and Medicine. 1 de enero de 2018;114:40-51.